Microcefalia Autossómica Recessiva

Prevalência

Mortalidade/morbilidade

Raça

Sexo

Gene afectado

Penetrância da mutação

Mecanismos de transmissão

Aconselhamento genético

Hereditariedade autossómica recessiva.

Cada criança filha de dois pais portadores tem uma probabilidade de 25% de ser doente, 50% de ser portadora assintomática e 25% de não ser afectada nem portadora.

É possível o teste da mãe ou de parentes em risco e diagnóstico pré-natal em gravdezes de alto risco para MCPH5 causado por mutações ASPM se a ASPM causadora de mutações na família for conhecida. Para os outros tipos de MCPH não há testes disponíveis em laboratórios clínicos mas pode estar disponível em laboratórios qu ofereçam confirmação clínica de mutações.

Características da doença

• Perímetro cefálico inferior a 2 desvios padrão abaixo da média para o sexo, idade, e etnia à nascença e pelo menos menos 3 desvios padrão aos seis meses de idade;
• Desfazamento cognitivo moderado a severo sem atraso motor;
• Sem sinais neurológicos excepto algumas convulsões;
• Hipercinásia;
• Facies normal com testa estreira e por vezes tamanho do crânio reduzido;
• Ausência de mal-formações noutros sistemas orgânicos;
• Crescimento normal com possível baixa estatura (até menos 3 desvios padrão);
• Fundoscopia normal;
• Identificam-se 7 loci associados com a microcefalia autossómica recessiva e são designados por MCPH(microcephaly primary hereditary) - MCPH7.
  

Tratamentos

Tratamento de manifestações: terapia de suporte (educação especial, terapia da fala, terapia comportamental, apoio comunitário às famílias. A Ritalina pode ajudar a lidar com a hipercinésia. As convulsões normalmente respondem bem à monoterapia com antiepilépticos standard (AEDs). Vigilância: avaliação neurológica desde nascimento até à idade adulta com avaliação neuropsicológica periódica; atenção às convulsões.

Diagnóstico/Testes laboratoriais

O diagnóstico de MCPH1 – MCPH7 baseia-se em achados clínicos, imagens do cérebro que mostram uma redução do volume cerebral com arquitectura normal; história familiar consistente com hereditariedade autossómica recessiva e testes moleculares genéticos quando disponíveis.

Para o MCPH1 - MCPH7, são conhecidos 5 genes:

• MCPH1, the gene encoding microcephalin (locus name: MCPH1);
• CDK5RAP2 (MCPH3);
• ASPM (MCPH5);
• CENPJ (MCPH6);
• STIL (MCPH7).
• Foram descobertos outros dois loci, MCPH2 e MCPH4, foram mapeados, mas o gene associado causador de MCPH não foi identificado.
• O único gene para o qual estão disponíveis testesmoleculares genéticos é o ASPM (MCPH5), que é responsável por 37%-54% dos MCPH.
  

Bibliografia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=microcephaly

Enterobacteriaceae

• Há muitos enterobacteriaceae.
• São os organismos mais tratados.
• Reservatório: Intestino (humano e animais).
• Bacilos gram -.
• Podem ser fermantadores de lactose (lactose+) ou não (lactose-) - permite distinguir algumas espécies de enterobacteriaceae.
• 32 géneros e 132 espécies mas são poucas as que aparecem na prática clínica.
• A mais frequente é a Escherichia coli.

• Nem todas as E. coli são patogénicas. Precisam de uma oportunidade para causar infecção.
• No diagnóstico tem de ser ter em conta os antigénios de superfície. Há 3 antigénios dos quais o O e o H são os mais importantes.
  

Legionella

• Bacilo Gram -.
• Pleomórfico.
• Aeróbico.
• Móvel.
• 2 flagelos.
• Ubíquo na água doce.
• Associado a biofilmes.
• Parasita intracelular de protozoários (amibas).
• Não fermentador - utiliza o metabolismo dos aminoácidos para obter energia.
• Catalase +.
• Não reduz nitrato e não hidroliza ureia.
• Necessita de ferro e cisteína para o seu metabolismo. Por este motivo não cresce nos meios de cultura habituais. Usa-se um meio de ágar com extracto de levedura e carvão (preto) com suplemento de cisteína e ferro.
• À lupa apresenta uma "estrutura em vidro moído".
• Grande amplitude térmica (22-45ºC)
• Transmissão por via inalatória leva a infecção sistémica no homem com localização predominantemente pulmonar.

Epidemiologia

• Coloniza ambientes aquáticos e húmidos.
• Existe desde sempre mas o homem criou bons reservatórios artificiais para seu desenvolvimento: rede predial de águas, torres de arrefecimento de sistemas de climatização, humidificadores, equipamento de terapia respiratória, instalações termais, piscinas, jacuzzis, fontes decorativas...

Factores dos quais depende a infecção

• Nível de contaminação da água;
• Virulência da bactéria;
• Eficácia da transformação e disseminação de aerossóis;
• Tempo de exposição;
• Factores de risco do hospedeiro.

Ciclo de vida

• Bactérias no ciclo replicativo: no interior das amibas. Sem capacidade infecciosa. Coram de azul com coloração de Gimenez.
• Bactérias que são libertadas para o exterior por vesículas - propriedades infecciosas. Coram de vermelho com coloração de Gimenez.

Para existir infecção as bactérias têm de ser inaladas e libertar-se no organismo. Há quem defenda que também se tem de inalar a amiba.

Ciclo reprodutivo da bactéria no hospedeiro humano

• Deposição do complemento (nomeadamente C3b) numa porina da membrana externa bacteriana
• Fixação aos receptores CR3 dos fagócitos mononucleares e consequente endocitose-
• Sobrevive no interior dos macrófagos pois a fusão com lisossomas é inibida.
• Prolifera nos fagossomas e produz enzimas proteolíticas que destroem a célula e tecido pulmonar vizinho.
• As bactérias são destruidas quando ocorre activação dos macrófagos parasitados pelas células T sensibilizadas.
• Não há transmissão homem-homem.

Factores de virulência

• Gene mip: infecciosa para os macrófagos.
• Gene pil E - Peptidase: peptidase com função de aderência.
• Citotoxinas.
• Fosfolipases.
• Metaloproteases.

Factores de risco para o hospedeiro

• Sexo masculino.
• >50 anos.
• DPOC, tabagismo.
• Diabetes, insuficência renal.
• Transplantação de órgãos sólidos (cardíacos e renais).
• Imunossupressão (incluindo corticoterapia).
• Neoplasias do foro hematológico.
• SIDA não é um factor de risco.

Clínica

1. Infecções assintomáticas: muito comuns. Apenas reconhecidas por pesquisa serológica de anticorpos contra a bactéria.

2. Infecções sintomáticas: Afectam primariamente os pulmões.

• Doença dos legionários: período de incubação de 2-10 dias. Quadro sistémico com febre, calafrios, tosse seca não produtiva, cefaleias, hiponatrémia, diarreia, co-infecção por agentes típicos de pneumonia, imagens de cavitação por RX em IC).
• Febre de Pontiac: infecção bronquica, auolimitada, com período de incubação e algumas horas a 2 dias. Não tem evidências clínicas de pneumonia. Tem poucas repercussões e resolve-se espontâneamente sem antibiótico.

Diagnóstico Laboratorial

• Identificação complicada da bactéria pois precisa de outro meio de cultura que não a gelose de sangue. Requer BCYE e mesmo assim demora cerca de 10 dias a crescer.
• Os sintomas clínicos, sinais neurológicos, diarreia, hiponatrémia e ausência de resposta a beta-lactâmicos ajudam a suspeitar de infecção por Legionella. Deve-se alertar o laboratório em caso de suspeita.

Técnicas de laboratório para identificação de Legionella

Tipagem de estirpes: para comparar estirpes isoladas no doente ou na água para investigação epidemiológica.

• Mabs (Paines de Dresden) - screening: testes muito específicos com anticorpos monoclonais.
• AFLP (PFGE)
• SBT (base do EWGLI)

Terapêutica

• Macrólidos (Azitromicina) - 1ª escolha.
• Quinolonas (Levofloxacina) - E imunossuprimidos e infecções nosocomiais.

Prevenção

• Impossível erradicar a fonte de infecção mas pode diminuir-se o risco.
• Manutenção dos equipamentos produtores de aerossóis;
• Limpezas e desinfecções periódicas;
• Aplicação de biocidas e controlo de temperatura;
• Aplicação de cloro na água: eficaz mas não se aplica devido à possibilidade de causar corrosão nos canos.
• Casos de surtos hospitalares: doentes com transplante cardíaco não tomam banho de chuveiro e lavam os dentes com água engarrafada.

Enterococcus

• Cocos gram +.
• Muito patogénicos.
• 2 espécies mais frequentes em seres humanos: Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium, que existem no tubo digestivo e cólon (flora comensal).
• Elevada sobrevivência no exterior do hospedeiro (várias semanas).
• Não forma esporos.
• Baixa virulência para o homem (poucos factores de virulência).
• Não é um agente patogénico primário.
• Precisa que haja alterações no indivíduo para o afectar: hospitalização ou medicação antibiótica de largo espectro, por exemplo, com cefalosporinas pois os enterococcus são-lhes resistentes. Assim a competição é eliminada e os Enterococcus proliferam, saindo do seu nicho habitual.

Infecções mais frequantemente causadas

• Infecção urinária.
• Infecção intra-abdominal.
• Bacteriémia.
• Endocardite.
• Infecções de feridas traumáticas ou cirúrgicas.

Profilaxia das infecções com Enterococcus

• Infecções endógenas (+frequentes) não podem ser previnidas.
• Infecções exógenas: descontaminação da pele e mucosas antes e depois do contacto e/ou manipulação de doentes e antes e depois de procedimentos invasivos.

Resistência a antimicrobianos

• Resistência natural (intrínseca) a: cefalosporinas, clindamicina, quinolonas e co-trimoxazol.
• Não têm susceptibilidade estável a penicilina e podem adquirir resistência a aminoglicosídeos, macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol e glicopéptidos.
• Podem ser resistentes a todos os antibióticos disponíveis no mercado. Contudo, como normalmente são pouco virulentos e pouco agressivos não é muito grave. Excepção: casos de endocardite multirresistente por enterococcus.
• Antibiótico de eleição: ampicilina. Por vezes, em situações graves (endocardite) associa-se também aminoglicosídeos (como a gentamicina) - Sinergismo.
• Essencial fazer um antibiograma para poder orientar a terapêutica.

Género Streptococcus

• Gram +.
• Imóveis, não esporulados.
• Dispõem-se em cadeia.
• Podem ser alfa, beta ou gama hemolíticos.
• Exigentes do ponto de vista nutritivo pelo que requerem cultura em gelose de sangue (pois este é rico em nutrientes)
• Espécies patogénicas mais importantes: S. pyogenes; S. agalactiae; S. pneumoniae (pneumococus).

Streptococcus pyogenes (do grupo A de Lancefield)

• Gram +.
• Cadeias longas (mais evidente em culturas líquidas ou produtos patológicos).
• Vivem intimamente relacionados com o ser humano (o homem é o único reservatório conhecido).
• Habita nichos particulares como a faringe ou a pele sem criar patologia em condições normais.
• 15-20% das pessoas são portadoras.
• Transmissão por via aérea (amigdalite) ou contacto directo.

Factores de virulência

1. Factores estruturais

• Cápsula: não imunogénica e antifagocítica pois é indistinguível do ácido hialurónico humano.
• Ácido lipoteicóico e proteína F: Medeia a aderência às células epiteliais.
• Proteína M: antifagocítica, degrada C3b.

2. Toxinas

• Toxinas pirogénicas ou eritrogénicas: podem ser tipo A, B, C ou D. São superantigénios. induzem a libertação de IL-1, 2 e 6; TNF-alfa; TNF-beta e Ifn-gama. Induzem febre, eritema (na escarlatina) e falência multi-orgânica.
• Estreptolisinas S e O: provocam a lise dos eritrócitos, plaquetas e leucócitos. A estreptolisina O é rapidamente imunogénica. Os níveis de anticorpos anti-estreptolisina O reflectem infecção recente.
• Estreptoquinase: lisa os coágulos sanguíneos, facilitando a disseminação das bactérias nos tecidos.
• DNAse: despolimeriza o DNA livre da célula em material purulento, tornando-o menos viscoso. Anticorpos contra a DNAse sãoo especialmente importantes em infecções cutâneas já que produzem anticorpos anti-estreptolisina O.
• Peptidase C5a: degrada o C5a impedindo a quimiotaxia.

Infecções mais frequentes

1. Supurativas

• Amigdalite
• Faringite
• Escarlatina: amigdalite causada por uma estirpe produtora de uma toxina eritrogénica que provoca vasodilatação capilar e eritema difuso. Um dos sinais característicos é a língua em framboesa.
• Impétigo contagioso
• Erisipela: Infecção profunda da derme com bordos bem delimitados, altamente dolorosa e com terapêutica específica.
• Celulite: Infecção do tecido celular subcutâneo com bordos mal definidos.
• Síndrome do choque tóxico
• Fasceíte necrotizante

2. Não supurativas

• Glomerulonefrite aguda: depósitos de complexos imunes (Ac+Ag) na membrana basal do glomérulo renal podendo originar falência renal grave.
• Febre reumática: artralgias reversíveis, lesões valvulares não reversíveis com propensão para a endocardite bacteriana. Principais manifestações clínicas: artrite migratória; cardite (que pode originar lesões valvulares graves);coreia de Sydenham; nódulos subcutâneos e eritema marginatum. O diagnóstico assente principalmente na história clínica anterior de amigdalite/faringite e detecção de anticorpos anti-estreptolisina O.

Terapêutica

Penicilina: antibiótico principal, mais activo, mais eficaz e mais barato. Não apresenta resistências descritas para esta bactéria.

Macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina): em casos de alergia à penicilina ou em crianças (porque é oral, ao contrários da penicilina). Em Portugal há 20-25% de resistência.

Mecanismos de resistência

• Bombas de efluxo: codificada pelos genes mef induz o chamado fenótipo M - os estreptococos possuem uma proteina membranar que bombeia activamente os macrólidos para o exterior da célula, longe dos ribossomas (local de acção dos macrólidos). Confere resistência a macrólidos.
• Modificação do alvo: codificado pelo gene erm induz o fenótipo MLSb (constitutivo se resistente a macrólidos e clindamicina ou indutível se resistente a clindamicina apenas após exposição a eritromicina). Ocorre por metilação do ribossoma. Confere resistênca a macrólidos, lincosamidas e estreptograminhas B.

Streptococcus Agalactea (grupo B de Lancefield)

• Beta hemolítico (1-2% gama-hemolítico).
• Indistinguíveis ao microscópio óptico dos do grupo A.
• Coccus gram + em cadeia.
• Imóveis.
• Não esporulados.
• Capsulados.
• Antigénio B (específico do grupo).
• Polissacáridos da cápsula: Ia; Ib; II; III; IV; V; VI; VII; VIII) - As estirpes mais associadas a colonização e doença estão a bold.
• Proteína C de superfície.

Factores de virulência

• Resistência à opsonização e fagocitose: Cápsula e Proteína C (alfa e beta).
• Invasão: Hialuronidase e C5a peptidase.
• Aderência: C5a peptidase.

Epidemiologia

• Nicho ecológico: Homem e gado bovino.
• Causa mastite na vaca mas não na mulher.
• No ser humano coloniza a orofaringe (pouco relevante), intestino e vagina.

Infecções mais frequentes

1. Infecção netonatal precoce: sintomas surgem na 1ª semana de vida. Ocorre quando o parto é eutoccico (normal) e a mulher tem a vagina colonizada por S. agalactiae (10-15% dos casos). Como o sistema imunitário do recém-nascido ainda não está maduro o bebé é mais susceptível a infecção. O quadro clínico mais comum envolve sépsis e pneumonia (raramente meningite).

Entre a 35ª e a 37ª semana de gravidez deve ser feita uma pesquisa de S. agalactiae na mucose vaginal e anal. Se for positivo faz-se profilaxia intraparto (penicilina, amoxicilina, clindamicina, cefazolina ou vancomicina). Se houver factores de risco também se faz profilaxia intra-parto.

Factores de risco associados ao hospedeiro:

• Raça negra.
• Parto pré-termo.
• Ruptura prematura das membranas.
• Parto prévio com doença por S. agalactiae.
• Idade materna <20anos.
• Baixo peso à nascença.
• Grande intervalo entre a ruptura das membranas e a expulsão.
• Bacteriúria com S. agalactiae durante a gravidez actual.
• Doença crónica.
• Índices baixos de Ac capsulares específicos.
• Amnionite, febre intra-parto.
• Colonização materna vagino-rectal com S. agalactiae.

2. Infecção neonatal tardia: Ocorre até ao 1º mês de vida, sendo a fonte do microorganismo exógena (mãe ou outra pessoa colonizada). Transmissão feita através das mãos. O quadro clínico mais comum envolve meningite (mais raramente pneumonia e sépsis).

3. Infecção urinária (mais nas mulheres).

4. Endometrite (no pós parto).

5. Bacteriémia.

6. Infecções da pele e tecidos moles (grupo de risco: Diabetes Mellitus)

7. Outras infecções piogénicas.

Tratamento

• Penicilina. Em casos mais graves pode-se administrar um aminoglicosídeo conjuntamente.
• Infecções urinárias: ampicilina/amoxicilina ou nitroforantonina.

Está a ser desenvolvida uma vacina conjugada.

A mortalidade por infecção neo-natal precoce tem vindo a diminuir (devido à profilaxia). A mortalidade por infecção neo-natal tardia mantém-se constante.

Streptococcus pneumoniae (pneumococcus)

• Provavelmente o estreptococo mais importante em patologia humana (frequência e gravidade das doenças).
• Cadeias curtas (diplococcus).
• Gram positivos.
• Imóveis.
• Não esporulados.
• Alfa-hemolítico.
• O único S. alfa-hemolítico sensível à optoquina (tóxico - só usado em técnicas de laboratório)

Factores de virulência

• Cápsula (o mais importante).
• Adesinas (proteínas de superfície).
• Ácido teicóico.
• Protease para IgA secretora.
• Pneumolisina.
• Peróxido de hidrogénio.

Há 91 tipos capsulares diferentes conhecidos, todos de natureza polissacárida. Como os polissacáridos são maus estimuladores antigénicos as vacinas contra estas bactérias não podem usar os antigénios capsulares para promover a imunidade. Contudo, o Homem desenvolve imunidade contra o tipo capsular específico presente.

São poucos os fenótipos capsulares estão associados a doença no homem.

Identificação do tipo capsular

• Reacção de Quellung: uso de anticorpos específicos contra cada um dos 91 tipos existentes. Consoante o tipo presente, os anticorpos ligam-se à cápsula aumentanto as dimensões deta e tornando-a visível ao microscópio.

Epidemiologia

• O homem é o único reservatório conhecido.
• Nicho ecológico preferencia: Nasofaringe.
• 50% das crianças e 15-20% dos adultos estão colonizados por pneumococcus.
• As infecções são endógenas.
• O pneumococcus é um agente patogénico primário.
• Infecções mais frequentes: sistema respiratório (altas - mais frequentes e menos graves, como as sinusites ou a otite média - ou baixas - como a pneumonia lobar ou a broncopneumonia) e SNC.
• Pode entrar em circulação e causar sépsis ou atravessar a barreira hemato-encefálica e causar meningite (pneumococos e Neisseria meningitidis são os agentes mais comuns de meningite bacteriana em Portugal e estas são as que têm maior taxa de mortalidade e maior probabilidade de deixar sequelas neurológicas nos doentes que sobrevivem).

Condições que predispõem a infecção por pneumococcus

• Infecção respiratória prévia viral: causam lesões no epitélio respiratório e facilitam infecções secundárias por outros agentes, como o pneumococcus.
• Idades extremas (crianças e idosos).
• Doenças hematológicas (linfomas, leucemias, esplenectomia).

Terapêutica

• Beta-lactâmicos (actua na síntese da parede celular).
• Macrólidos (actuam na síntese protéica).
• Fluoroquinolonas (actuam na síntese e replicação do DNA).

Pode haver resistências em qualquer um dos grupos de AB usados.

• Infecções respiratórias: Penicilina (se a bactéria for susceptível). Como alternativa - macrólidos. Último recurso: quinolonas - não têm resistências descritas ainda mas devido ao seu largo espectro evitam-se, até porque quanto menos se expuser as bactérias aos antibióticos menos resistências são causadas.
• Infecções mais graves (meningite): Macrólidos são excluídos pois não conseguem atravessar a barreira hemato-encefálica. Terapêutica empírica: Cefalosporina de 3ª geração que consiga atravessar a BHE e seja activa contra pneumococos (ceftriaxona ou cefotaxima) ou com glicopéptidos (vancomicina - grande, atravessa mal a BHE e não é tão bactericida como outros antibióticos). Se, quando vierem os testes de susceptibilidade aos AB se verificar que a o pneumococos é sensível à penicilina, inicia-se terapêutica com esta e suspendem-se as cefalosporinas e a vancomicina.

Profilaxia das infecções por Streptococcus

S. pneumoniae

• 23-valente: Baixo valor imunogénico pois não possui proteínas. É pouco eficaz na criação de imunidade.
• 7-valente: possui polissacáridos de vários tipos serótipos capsulares (14, 6B, 16F, 18C, 4 e 9V) conjugados com uma proteína (toxóide do tétano) que ajuda na capacidade de activar os linfócitos. Introduzida no ano 2000 nos EUA de forma gratuita e obrigatória nas crianças até aos 2 anos. Verificou-se menos infecções nesta faixa etária e nas outras (imunidade de grupo). Permitiu também a redução das resistências aos antibióticos usados no tratamento daquele agente. Em Portugal foi introduzida em 2001 de forma não comparticipada pelo programa nacional de vacinação. Recomenda-se a vacinação até aos 6 anos (idealmente até aos 2). A vacina é menos efectiva em Portugal pois os serótipos predominantes em Portugal são diferentes dos dos EUA. Contudo, verificou-se o mesmo do que nos EUA só que em menor escala (conferia imunidade a cerca de 60-62% das infecções).
• 13-valente: está a ser produzida. Introduz novos serotipos à anterior.

Tratamento de Infecções Estafilocócicas - Resistências dos AB

Género Staphilococcus

• Um dos agentes patogénicos mais importantes nos humanos.
• Gram + com forma de coco que costumam agrupar-se em forma de cacho, embora em especimens clínicos possam aparecer como cocos isolados ou pequenas cadeias.
• Imóveis, não esporulados, podem ter ou não cápsula.
• Catalase positivos.
• Em gelose de sangue: colónias grandes.
• + de 40 espécies, embora só algumas tenham importância patogénica para o homem (excepção dos casos de imunodeficiencia, em que qualquer espécie pode ser patogénica).
• Agente patogénico mais importante é o S. aureus, que é um agente patogénico primário (pode causar infecção num indivíduo previamente saudável).
• São coagulase negativos (excepção: S. aureus).

S. aureus

• Um dos agentes mais agressivos para o homem.
• Forma colónias amarelas na gelose de sangue. É pouco exigente a nível nutritivo. Pode crescer em meios com concentrações elevadas de NaCl.
• Nicho ecológico habitual: ser humano (parte da flora comensal, principalmente ao nível da nasofaringe). Também pode colonizar a pele.
• Frequência de colonização superior em pessoas que trabalhem/frequentem ambiente hospitalar.
• Transmissão habitual: por via directa (mãos).

Factores de virulência

1. Componentes estruturais

• Cápsula: inibe a fagocitose efectuada pelos leucócitos polimorfonucleares.
• Peptidoglicano: estimula a produção de pirogénios endógenos, activação do complemento, produção de IL-1 pelos monócitos e agregação das células polimorfonucleares conduzindo a abcessos.
• Ácidos Teicóicos: ligam-se à fibronectina medeando assim a adesão dos estafilococos a superfícies mucosas.
• Proteína A: impede a resposta humoral ligando-se à porção Fc dos IgG1, IgG2 e IgG4.
• PBP: Proteína responsável por iniciar a síntese da parede celular à qual se vão ligar a penicilina e a meticilina.

2. Toxinas

• Citotoxinas: acção lesiva nas células. Podem ser de dois tipos: hemolisinas (lisam eritrócitos E neutrófilos e outras células) e leucocidinas (lisam apenas leucócitos). Existem 4 tipos de hemolisinas: alfa, beta, gama (associada à leucocidina) e delta. As toxinas alfa e gama inserem-se nas membranas celulares levando à formação de poros que permitem o efluxo de água e iões e consequente lise celular. A beta ou esfingomielinase degrada a esfingomielina destruindo a membrana celular. A delta afecta a grande maioria das células mamíferas, sendo a hemolisina de espectro mais alargado, actuando muito provavelmente como surfactante para destruir as membranas. A leucocidina de Panton-Valentine só lisa neutrófilos e macrófagos também por formação de poros nas suas membranas. Tal como as outras citotoxinas não existe em todas as estirpes de S. aureus, estando associada a estirpes com resistência à meticilina na comunidade.
• Esfoliatinas: provocam a esfoliação da pele (disrupção e libertação da camada mais superficial da epiderme) criando portas de entrada para outras infecções. Existem dois tipos de esfoliatinas (ETA e ETB) ambas associadas ao síndrome da pele escaldada estafilocócica. ETA é codificada no cromossoma e é resistente ao calor. ETB é codificada em plasmídeos e é degradada pelo calor. Esta doença é mais comum em crianças muito novas.
• Enterotoxinas: existem 8 e estão associadas à intoxicação alimentar estafilocócica. São resistentes ao calor, ou seja, o calor mata as bactérias mas não destrói as toxinas, que podem continuar a provocar intoxicação (evita-se impedindo que as bactérias colonizem a comida - refrigeração). Os estafilococos são a 2ª causa de gastroenterite em Portugal (ultrapassados pela Salmonella). A gastroenterite estafilocócica manifesta-se com vómitos e diarreia após 6 horas da ingestão, durando 24-48horas e resolvendo-se sem complicações (velocidade de resolução é indicadora de que é estafilocócica).
• Toxina do síndrome do choque tóxico: Provoca o síndrome do choque tóxico que é a doença mais grave causada pelas toxinas estafilocócicas. Apenas se conhece uma toxina deste grupo (TSST-1) mas talvez existam outras. Provoca falência multiorgânica que pode ser fatal devido a choque hipovolémico. Em altas doses funciona como superantigénio, levando a destruição celular e reprodução de leucócitos inespecíficos. A sua produção ocorre me poucas estirpes de S. aureus e requer um ambiente aeróbio e neutro, o que é muito raro dado que os S. aureus costumam provocar abcessos (ambiente anaeróbio e ácido). Afecta mulheres em período de menstruação devido à capacidade do S. aureus de colonizar tampões.

3. Enzimas

• Hialuronidase, fibrinolisina, lipases, nucleases: facilitam a progressão da infecção pelos tecidos ao fazerem a sua degradação.
• Beta-lactamase: produzida pela maior parte das estirpes. Degrada o anel beta-lactâmico da penicilina, conferindo resistência a este antibiótico.
• Coagulase: liga-se ao fibrinogénio e converte-o em fibrina promovendo assim a agregação de estafilococos ao formar um coágulo. Existe apenas no S. aureus e não nos outros estafilococos.

Doenças causadas por S. aureus

1. Doenças invasivas: invasão e colonização de tecidos

• Foliculite


• Furúnculo

• Carbúnculo


• Impétigo bolhoso





• Celulite
• Artrite séptica
• Bacteriémia
• Endocardite
• Osteomielite
• Meningite
• Pielonefrite
• Pneumonia (pode ser adquirida por aspiração de bactérias)
• Abcesso


• Empiema


• Mastite

2. Doenças provocadas por toxinas

• Síndrome da pele escaldade estafilocócica (esfoliatinas)
• Gastroenterite estafilocócica (enterotoxinas)
• Síndrome do choque tóxico (TSST-1)

Staphylococcus Coagulase Negativos

• Os mais importantes são o S. epidermidis, o S. saprophyticus, o S. lugdunensis e o S. haemolyticus.
• Factor de virulência importante: produção de biofilme/"slime" - camada de monossacáridos, proteínas e pequenos péptidos que os cobre e que permite melhor adesão por exemplo a catéteres, materiais cirurgicos e próteses, protegendo-os também de antibióticos, células inflamatórias e anticorpos.
• S. haemolyticus e S. epidermidis são dos principais agentes de endocardite em doentes com válvulas prostéticas.
• S. saprophyticus só causa infecções urinárias em mulheres jovens sexualmente activas.

Amigdalite

Sintomas/Sinais:

• Febre
• Hiperemia da orofaringe
• Exsudado purulento nas amigdalas
• Odinofagia
• Cefaleias
• Aumento dos gânglios linfáticos cervicais acompanhado de dor

Possíveis agentes causadores de amigdalite:

• Vírus (70%): Rinovirus; Coronavirus; Adenovírus; Virus Influenza; Vírus Parainfluenza; Coxsackie virus; Echovirus; Virus Sincicial Respiratório (VSR); Virus Epstein-Barr; Herpes Simplex Virus 1 e 2; HIV.
• Bactérias: Streptococcus pyogenes (grupo A de Lancefield) - 15-30% em crianças e 5-10% em adultos; Outros Streptococcus (grupos C e G); Neisseria Gonorrhoe; Corynebacterium diphteriae; Haemophilus influenzae; Anaeróbios.
• Parasitas: Toxoplasma gondii.

Diagnóstico:

O diagnóstico baseado na clínica é muito difícil. Para se saber qual o agente causador da amigdalite é necessário fazer uma análise microbiológica do exsudado faríngeo. Para tal, seguem-se os seguintes passos:

1. Pedir ao doente para abrir a boca;
2. Com o auxílio de uma espátula baixar a língua;
3. Com uma zaragatoa fazer a colheita do exsudado de anbas as amigdalas e faringe posterior, procurando não tocar em outros sítios da cavidade bocal, para diminuir a contaminação por flora comensal.
4. Colocar a zaragatoa num tubo seco esterilizado ou em meio de transporte adequado e não refrigerar a amostra.

Tratamento:

Antibiótico (apenas se for de orgiem bacteriana).

Bibliografia:

Slides das aulas do Dr. Filipe Araújo, 2009/10

Síndrome de Marfan

Prevalência

30/100.000

Mortalidade/Morbilidade

Com os cuidados indicados pode ser próxima da dos indivíduos saudáveis.

Raça

Afecta de igual forma indivíduos de todas as raças e etnias.

Sexo

Afecta de igual modo indivíduos do sexo feminino e masculino.

Gene Afectado

FBN1

Penetrância da mutação

100%

Mecanismos de transmissão da doença

O Síndrome de Marfan é uma doença autossómica dominante.
Em 75% dos casos, os indivíduos afectados têm pelo menos um progenitor afectado.
Em 25% dos casos verificam-se mutações de novo.

Aconselhamento genético

O risco para os irmãos de um indivíduo doente depende do estado dos pais. Se um dos progenitores for afectado, o risco é de 50%. Se uma criança afectada nascer de progenitores clinicamente saudáveis, é provável que tenha ocorrido uma mutação de novo, e o risco para os irmãos é muito inferior a 50%, embora acima do risco para a restante população devido aos casos reportados (ainda que raros) de mosaicismo somático e da linha germinativa. Os filhos de pais afectados têm 50% de hipósteses de herdarem o alelo mutante e consequentemente a doença. O teste prenatal para o síndrome de Marfan é possível usando “linkage analysis” e análise de mutações em gravidezes de risco quando a doença que causa a mutação foi identificada em membros familiares ou tenha sido encontrado linkage ainda antes do teste pré-natal.

Características da doença

O síndrome de Mafan é uma doença sistémica do tecido conjuntivo com um elevado grau de variabilidade clínica. As principais manifestações incluem o sistema ocular, esquelético e cardíaco. Mutações FBN1 estão associadas a um vasto conjunto de fenotipos, desde características isoladas do síndrome de Marfan até à presença da doença no neonatal de um modo que rápida e progressivamente afecta todos os órgãos.
A miopia é a característica ocular mais comum; má posição do cristalino no centro da pupila verifica-se em cerca de 60% dos indivíduos afectados. É uma das características mais comuns. As pessoas com syndrome de Marfan têm um risco elevado de descolamento da retina, glaucoma e formação precoce de cataratas.
A nível do esqueleto ósseo costuma verificar-se um crescimento excessive dos ossos e articulações frouxas. As extremidades são desproporcionalmente longas para o tamanho do tronco. O crescimento excessivo das costelas pode puxar o esterno para dentro (pectus excavatum) ou para fora (pectus carinatum)
A escoliose é comum e pode ser ligeira ou severa e progressiva.
As duas maiores causas de morbilidade e mortalidade precoce associadas ao Marfan estão relacionadas com o sistema cardiovascular. As manifestações cardiovasculares incluem a dilatação da aorta ao nível dos seios de Valsalva, uma predosposição para ruptura da aorta, prolapso da válvula mitral com ou sem regurgitação, prolapso da válvula tricúspide, e aumento do tamanho da artéria pulmonar proximal.

Tratamentos

A escoliose pode requerer estabilização cirúrgica da coluna; pode ser necessária uma intervenção cirúrgica para tratar o pectus excavatum.
Instrumentos ortopédicos e arcos de suporte diminuem o cansaço das pernas e as cãimbras musculares associadas ao pes planus.
Medicação que reduz o stress hemodinâmico na parede da aorta, como "beta blockers", são iniciados perante o diagnóstico ou perante a progressão da dilatação da aorta, mesmo sem que haja um diagnóstico definitivo; o verapamil é usado se os "beta blockers" não forem tolerados. É aconselhada a reparação cirurgica da aorta quando a medida maxima excede os 5 cm em adultos ou crianças mais crescidas, quando a taxa de crescimento do diâmetro da aorta se aproxima de 1cm por ano, ou quando ocorre regurgitação progressiva da aorta.
"Afterload-reducing agents" podem melhorar a função cardiovadcular quando há falha congestiva do coração.
A vigilância inclui ecocardiografia anual para monitorizar o estado da aorta ascendente com pequenas dimensões da aorta e taxas de dilatação da aorta lentas. São indicados exames mais frequentes quando o diâmetro da raiz da aorta excede os 4,5 cm num adulto, com taxas de aumento da dilatação da aorta que excedem os 0,5 cm por ano e com aparecimento de regurgitação aórtica significante.
Ecocardiografia de familiares dos pacientes é indicada se eles apresentarem algum sintoma que possa estar relacionado com o síndrome de Marfan e em indivíduos aparentemente saudáveis se as manifestações forem ligeiras no caso índex.
Estes indivíduos devem evitar desportos de contacto, desportos competitivos e exercício isométrico, praticando actividade aeróbica com moderação. Devem evitar agentes que estimulem o sistema cardiovascular, incluindo a utilização de descongestionantes e cafeína, e evitar respirar contra ventilação resistente ou com pressão positiva se estiverem em riscom de pneumotórax recurrente.

Testes laboratoriais

Testes moleculares genéticos do gene FBN1, o único gene associado ao síndrome de Marfan, detecta 70 a 93% das mutações e está disponível em laboratórios clínicos.

Gravidez
Uma mulher com o síndrome de Marfan apenas deve considerar uma gravidez após aconselhamento genético ou cardiológico por parte de um médico familiarizado com esta condição e por parte de um obstetra de gravidezes de alto risco.
A gravidez pode estar associada a um risco de dilatação rápida da aorta ou ruptura da mesma, quer durante a gravidez quer no período imediatamente após o parto. Isto é particularmente relevante para os indivíduos cuja dimensão máxima da aorta excede os 4 cm [Rossiter et al 1995].

Bibliografia

http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=marfan

Factor V Leiden

Distrofia Muscular de Duchenne

Leucemia

Mielofibrose

Leucemia Mielóide Aguda

Anemia Aplástica

Trombocitose

Trombocitopénia

Anemia Falciforme

Macrócitos

Micrócitos

Anemia

Eliptocitose hereditária

Esferocitose hereditária

Anemia de Fanconi

Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (SIDA)

Cancro

Fibrose Cística

Choque Anafilático (Anafilaxia)

Espinha Bífida

Paralisia Cerebral

Síndrome de Tourette

Síndrome do X Frágil

Síndrome de Treacher Collins

Prevalência

6/100.000

Mortalidade/Morbilidade

?

Raça

?

Sexo

Afecta igualmente ambos os sexos (doença autossómica)

Gene afectado

TCOF1

Penetrância da mutação

?

Mecanismos de transmissão da doença

É uma doença autossómica dominante.

Aconselhamento genético

Sendo uma doença autossómica dominante, o filho de um progenitor com este síndrome tem 50% de probabilidades de ser doente.
No entanto, 60% dos casos de Treacher Collins devem-se a mutações de novo.
É possível a realização de diagnóstico pré-natal em gravidezes de risco acrescido para esta doença.

Características da doença

Hipoplasia do osso malar e da mandíbula
Anormalidades no ouvido externo
Coloboma (notching) of the lower eyelid,
Ausência de pestanas na pálpebra inferior
Preauricular hair displacement.
40%-50% apresentam defeitos no canal auditivo, normalmente devidos a mal-formações (incluindo ankylosis, hipoplasia ou ausência) dos ossículos e hipoplasia das cavidades do ouvido médio.
As estruturas do ouvido interno tendem a ser normais.
Outros defeitos mais invulgares incluem a fenda do palato com ou sem fenda labial e estenose ou atresia unilateral ou bilateral das choanas.

Testes laboratoriais

?

Tratamento

Direccionado para as necessidades individuais, preferencialmente por uma equipe multidisciplinar ligada à área craniofacial.
Os neonatais podem requerer um posicionamento especial ou traqueotomia para o funcionamento da via aérea.
A perda de audição é tratada com amplificação da condução óssea, terapia da fala e intervenção educacional.
É frequentemente necessária a reconstrução craniofacial.
Se presente, a fenda do palato é reparada entre o 1º e o 2º ano de vida.
A reconstrução dos malares e orbital é feita entre os 5 e os 7 anos.
A reconstrução do ouvido interno é feita depois dos 6 anos.
A idade da reconstrução maxilomandibular varia com a gravidade da situação.
Procedimentos orthognathic ocorrem normalmente antes dos 16 anos.
Microtia bilateral e/ou canais auditivos estreitos requerem reconstrução.

Bibliografia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=tcs
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf

Síndrome de Prader-Willi

Síndrome de Klinefelter

Síndrome de Down

Síndrome de DiGeorge

Síndrome de Angelman

Prevalência

6,5/100.000

Mortalidade/Morbilidade

Não há informação quanto à esperança média de vida, mas esta aparenta ser normal.

Raça

Afecta de igual forma indivíduos de todas as raças e etnias.

Sexo

Afecta de igual modo indivíduos do sexo feminino e masculino.

Gene Afectado

15q11.2-q13

Sintomatologia

• Atraso severo no desenvolvimento e/ou atraso mental;
• Atraso severo na fala;
• Dificuldades no andar e/ou tremor dos membros inferiores;
• Comportamento invulgar com expressão de felicidade inapropriada que inclui riso frequente, sorriso e excitação;
• Microcefalia e convulsões são comuns;
• Atrasos no desenvolvimento passam despercebidos até cerca dos 6 meses; contudo os outros sintomas característicos deste síndrome passam despercebidos até cerca de 1 ano de idade (altura em que o diagnóstico clínico se torna óbvio).

Diagnóstico/Testes

• Combinação de análises clínicas;
• Testes genéticos e moleculares;
• Análise citogenética.

Já foram desenvolvidos critérios consensuais para o diagnóstico desta doença.

• É um caso característico de imprinting genómico causado pela metilação ou deleção (78% dos casos) de uma parte do cromossoma materno.
• Menos de 1% dos casos tem um rearranjo cromossomal citogeneticamente visível (translocação ou inversão).
• A análise da sequência UBE3A detecta mutações em aproximadamente 11% dos indivíduos.
• Assim, testes moleculares e genéticos (análise da metilação e da sequência UBE3A) identifica alterações em aproximadamente 90% dos indivíduos.
• Os restantes 10% com fenótipo clássico deste síndrome têm mecanismos genéticos presentmente não identificáveis.

Tratamento

• Controlo das dificuldades alimentares, prisão de ventre, refluxo gastro-esofágico e estrabismo;
• Drogas anti-epilépticas para as convulsões;
• Fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala com destaque para a comunicação não verbal, incluindo o recurso a auxiliares de comunicação, como cartas com figuras ou quadros, e assinar;
• Individualização e flexibilidade em relação à escola;
• Sedativos para evitar que passem toda a noite acordados;
• Casacos tóraco-lombares e/ou intervenção cirúrgica para a escoliose.

Prevenção de complicações secundárias

As crianças com convulsões correm alguns riscos, pois movimentos anormais podem ser confundidos com convulsões e devido a anomalias no EEG, as anomalias podem persistir mesmo quando as convulsões estão controladas. Agentes sedativos como fenotiazinas podem causar efeitos secundários negativos.

Cuidados

Exame clínico anual à escoliose
Avaliação das crianças mais velhas para o risco de obesidade pelo apetite excessivo

Agentes/circunstâncias a evitar

Vigabatrina and tigabina porque aumentam os níveis de GABA no cérebro.

Aconselhamento genético

O síndrome de Angelman é causado pelo imprinting do 15q11.2-q13

O risco para os irmãos de um doente depende do mecanismo genético que contribuiu para a perda daquela região genética:

• Geralmente, menos de 1% se o problema for uma deleção ou UPD;
• 50% se for uma ID ou uma mutação do UBE3A.
• Membros da família da mãe também têm um risco acrescido se a mutação for por ID ou UBE3A. Rearranjos cromossómicos citogeneticamente visíveis podem ser herdados ou de novo. O diagnóstico pré-natal para gravidezes de risco elevado é possível quando o mecanismo genético subjacente é uma deleção, UPD, ID, uma mutação do UBE3A ou um rearranjo cromossómico.

Diagnóstico clínico

Os recém-nascidos costumam apresentar um fenótipo normal;
Atrasos no desenvolvimento costumam ser notados por volta dos 6 meses mas pode demorar muito tempo até que os sintomas indiquem claramente que se trata deste síndrome.

Características normalmente presentes nos indivíduos afectados

• História pré-natal e de nascimento normal;
• Perímetro da cabeça normal ao nascimento;
• Sem defeitos de nascimento;
• Perfis laboratoriais metabólicos, hematológicos e químicos normais;
• Cérebro estruturalmente normal no MRI e CT, embora se possa observar atrofia cortical ou desmielinização;
• Atraso no atingir das metas normais da idade sem perda de capacidades já adquiridas;
• Evidência de atraso no desenvlvimento entre os 6 e os 12 meses, eventualemente classificada como severa;
• Atraso na fala, podem ser não-verbais ou ter muito poucas palavras; compreensão da linguagem e comunicações não verbais mais desenvolvidas.
• Equilíbrio e movimentos não normais, usualmente dificuldade em andar e/ou movimento trémulo das pernas.
• Comportamentos estranhos, incluindo uma combinação de riso/sorriso frequente; expressão aparente de felicidade; excitação, por vezes acompanhada de movimentos das mãos;
• Comportamento hipermotor;
• Pouca capacidade de concentração.

Características presentes em mais de 80% dos indivíduos afectados

• Atraso ou crescimento desproporcionalmente lento do perímetro craniano, resultando normalmente em microcefalia absoluta ou relativa por volta dos 2 anos;
• As convulsões normalmente começam antes dos 3 anos;
• EEG anormal com um padrão característico de ondas de pico lento e grande amplitude.

Características em menos de 80% dos indivíduos afectados

• Plagiocefalia;
• Sulco no osso occipital;
• Macroglossia;
• Língua entre os incisivos durante a deglutição, fala e repouso;
• Dificuldade em sugar e deglutir;
• Problemas alimentares e/ou hipotónus durante a infância;
• Maxilar inferior maior do que o superior (prognatia);
• Boca grande com dentes espaçados;
• Dificuldade em controlar a baba;
• Movimentos excessivos com a boca;
• Estrabismo;
• Pouca pigmentação na pele, cor clara de cabelo e de olhos (comparando com a família) - visto apenas naqueles que apresentam uma deleção;
• Reflexos hiperactivos da extremidade inferior dos tendões profundos;
• Braço elevado e flectido, especialmente quando andam;
• Passadas largas com os pés voltados para dentro;
• Sensibilidade acrescida para o calor;
• Ciclos de sono anormais e necessidade de dormir diminuída;
• Atracção/fascínio pela água e por coisas que façam "barulhinhos" como alguns papeis e plásticos.
• Comportamentos alimentares anormais;
• Obesidade (nas crianças mais velhas; mais comum naqueles com uma deleção);
• Escoliose;
• Prisão de ventre.

História natural da doença

• História pré-natal, dsenvolvimento fetal, peso ao nascimento e perímetro craniano ao nascimento geralmente normais;
• Bebés com síndrome de Angelman podem ter dificuldades em ser amamentados ou em serem alimentados por biberão (devido às dificuldades na deglutição) e podem também apresentar hipotónus;
• Pode ocorrer refluxo gastroesofágico;
• O síndrome de Angelman pode ser colocado como umahipótese quando se verifica um atraso em atingir os patamares normais de desenvolvimento dos bebés, hipotónus e atraso na fala;
• Algumas crianças apresentam um ar de extrema felicidade com gargalhadas e ataques de riso;
• 50% das crianças desenvolvem microcefalia por volta dos 12 meses;
• Pode ocorrer estrabismo;
• Podem ser notadas tremuras perto dos 12 meses, normalmente acompanhadas de reflexos aumentados dos tendões profundos;
• As convulsões costumam ocorrer entre 1 e 3 anos de idade;
• As convulsões podem ser muito variadas, e incluem níveis motores elevados e mais baixos;
• Espasmos infantis são raros;
• MRI ao cérebro pode mostrar atrofia e desmielinização moderada, mas não há lesões estruturais;
• A maior parte das crianças com Síndrome de Angelman começa a andar entre os dois anos e meio e os seis, e nessa altura terá um andar estranho, semelhante ao de um robot, com os braços elevados, para a frente e dobrados, actividade hipermotora, riso excessivo, língua aumentada, dificuldade em controlar a saliva dentro da boca, ausência de fala e procura de convivência social.
• 10% destas crianças não anda;
• Alterações no sono são comuns, especialmente estando acordados durante a noite e acordando cedo. Segundo os pais, estas crianças têm necessidades diminutas de dormir;
• Praticamente todas as crianças com Síndrome de Angelman são hiperactivas;
• Os bebés e as crianças podem apresentar uma actividade incessante de tentativa de pôr as mãos ou brinquedos na boca, experimentando diferentes objectos;
• Falta de concentração;
• Alguns comportamentos podem sugerir um problema no espectro autista, embora a convivência social seja geralmente boa e os comportamentos típcos do autismo, como alinhar brinquedos, quase nunca se verifiquem;
• A utilização correcta de uma ou duas palavras de forma consistente é invulgar;
• As ferramentas de recepção de linguagem encontram-se muito mais desenvolvidas do que as de expressão de linguagem;
• A maior parte das crianças mais crescidas com Síndrome de Angelman consegue comunicar apontando e usando gestos e usando a comunicação com quadros de comunicação;
• Não se verifica um uso eficiente e fluente de linguagem gestual;
• A puberdade dá-se no período normal e não parece que haja problemas reprodutivos quer em homens quer em mulheres.
• A fertilidade aparenta ser normal; Lossie e Driscoll (1999) reportaram a transmissão de um Síndrome de Angelman por deleção para um feto pela mãe afectada;
• Os adultos jovens têm uma boa condição física com excepção das possíveis convulsões;
• A prisão de ventre é comum;
• A escoliose fica frequente com o avançar da idade.
• Não é possível estes adultos terem uma vida independente, mas a maior parte pode viver em casa ou em lares.

Bibliografia: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=angelman

Imunodeficiência Severa Combinada (SCID)

Síndrome de Turner

Acidente Vascular Cerebral

Deficiência de N-Acetilglutamato Sintase (NAGS)

Homocistinúria

Hemofilia A

Hemocromatose

Doença Granulomatosa Crónica

Deficiência de Adenosina Desaminase

Síndrome de Lesch-Nyhan

Prevalência

1/380.000

Mortalidade/Morbilidade

• Normalmente os indivíduos doentes não passam dos 40 anos;
• Apesar do tratamento, alguns pacientes sofrem de falha renal e urosepsia (infecções causadas pela urina);
• Nos casos mais graves costuma haver uma incapacidade de andar;
• Alguns pacientes sofrem de disfagia progressiva (dificuldade de deglutição) e acabam por morrer depois por asfixia ou pneumonia;
• Ocorrem vários casos de morte súbita (provavelmente devido a falhas respiratórias - patologia cervical).
  

Raça

Não foi notada qualquer tipo de superioridade na prevalência em nenhuma raça ou etnia em particular.

Sexo

Afecta principalmente indivíduos do sexo masculino.

Gene Afectado

Gne HPRT: localizado no braço longo (q) do cromossoma X na posição 26.1 (Xq26.1). Tem cerca de 39.8 kb. Localiza-se entre os pares de bases 133,421,922 e 133,462,361 no cromossoma X.

Mutações mais frequentes

As mutações documentadas têm um elevado grau de heterogeneidade no tipo e localização dentro do próprio gene: delecções, inserções, duplicações, mutações pontuais, conversões para codões stop, mutações em locais de splicing e outros rearranjos genéticos têm sido descritos como causa para a deficiência da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (codificada pelo gene acima mencionado).

Já foram descritas mais do que 300 mutações para este gene (algumas encontram-se na tabela seguinte):

Diferentes níveis do síndrome

Este síndrome pode ser classificado de acordo com o grau de severidade das manifestações neurológicas, embora esta classificação não seja concensual. Neste trabalho, consideraremos a existência da 4 grupos.

• Grupo 1: desenvolvimento normal sem sintomas neurológicos. A doença nestes pacientes pode-se manifestar através de hiperuricémia assimptomática com elevadas taxas de excreção de ácido úrico e gota. Estes pacientes são totalmente independentes em termos de actividades diárias e vida normal. Apenas quando rigorosamente examaminados podem apresentar distonia, défice de atenção ou comportamentos obsessivo-compulsivos.


• Grupo 2: leves sintomas neurológicos. Estes pacientes podem ter algum nível de atraso mental. Os seus sintomas neurológicos podem dificultar-lhes a vida, mas continuam a ser independentes.


• Grupo 3: sintomas neurológicos severos. Encontram-se numa cadeira de rodas. Não praticam a auto-mutilação.


• Grupo 4: Apresentam o quadro clínico típico da síndrome.
  

Transmissão da doença

O Síndrome de Lesch-Nyhan é uma doença recessiva ligada ao X, pelo que, no caso de um casal em que a mãe é portadora e o pai é saudável,a distribuição de probabilidade de terem filhos doentes, portadores ou saudáveis é a que se encontra na figura.

Não se tem conhecimento de que algum homem com este síndrome se tenha reproduzido.
Contudo, estão registados 7 casos de mulheres doentes. Estes casos devem-se a dois factores:

• Ocorrência de mutações de novo no gâmeta materno que levam à inactivação ou delecção do gene HPRT ;
• Inactivação do X paterno.

Metabolismo

Num indivíduo normal, a enzima HPRT, representada no esquema pelo nº1, vai contribuir para a regeneração dos compostos anteriores, permitindo a formação de ciclos de regeneração de compostos.

Contudo, no caso dos indivíduos com Lesch-Nyhan, essa enzima não é produzida. Assim, no caso destes indivíduos, toda a guanina e toda a hipoxantina vai ser utilizada para produção de ureia, conduzindo isto a uma hiperuricémia que trará várias consequências (ver: sintomatologia)

A nível terapêutico, utiliza-se o Allopurinol, pois este vai actuar sobre a enzima xantina-oxidase travando a produção de ureia.

Sintomatologia

• Metabólica

Os sintomas desta doença não são visíveis ao nascimento. O primeiro sinal a ser detectado nestes doentes é a cristalúria de ácido úrico (encontram-se cristais nas fraldas dos bebés devido à hiperuricémia).

• Osteoarticular

O depósito de cristais de urato nas articulações, promove, numa fase avançada da doença, o desenvolvimento de gota e de processos de artrite.

• Neuro-comportamental

A nível motor temos o desenvolvimento de sinais extrapiramidais e intrapiramidais.

Sinais extrapiramidais

Coreia - Movimentos arrítmicos do tipo de contracção forçada rápida, afectando os dedos, a mão, a totalidade do membro ou de partes do corpo;

Balismo - Movimentos involuntários de grande amplitude, geralmente ao nível dos membros superiores, habitualmente são unilaterais (hemibalismo);

Epistónus -

Distonia -

Atetose -

Sinais Piramidais

Espasticidade -

Hiperreflexia -

A nível cognitivo verifica-se um atraso mental severo.

A nível comportamental verifica-se a auto-agressão e a automutilação (sinais mais característicos desta doença). Estes comportamentos são obsessivo-compulsivos. É importante referir que a sensibilidade destes pacientes à dor se mantem intacta. Estes comportamentos têm início entre os 2 e os 16 anos de idade, e segundo alguns autores, é agravado pelo stress psicológico. Verifica-se também a copropraxia (conjunto de comportamentos de agressão às pessoas mais próximas) e coprolalia (utilização de palavras a expressões injuriosas quando o doente consegue falar);

• Hematológica

É frequente a existência de anemia megaloblástica à devido ao aumento do consumo de ácido fólico para a produção de purinas

• Outros

Verifica-se ainda um atraso no desenvolvimento testicular e na entrada na puberdade.

Bibliografia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi

book=gene&part=lnshttp://www.OJRD.com/content/2/1/48

http://www.patient.co.uk/showdoc/40001407/

Doença de Gaucher