Síndrome de Angelman

Prevalência

6,5/100.000

Mortalidade/Morbilidade

Não há informação quanto à esperança média de vida, mas esta aparenta ser normal.

Raça

Afecta de igual forma indivíduos de todas as raças e etnias.

Sexo

Afecta de igual modo indivíduos do sexo feminino e masculino.

Gene Afectado

15q11.2-q13

Sintomatologia

• Atraso severo no desenvolvimento e/ou atraso mental;
• Atraso severo na fala;
• Dificuldades no andar e/ou tremor dos membros inferiores;
• Comportamento invulgar com expressão de felicidade inapropriada que inclui riso frequente, sorriso e excitação;
• Microcefalia e convulsões são comuns;
• Atrasos no desenvolvimento passam despercebidos até cerca dos 6 meses; contudo os outros sintomas característicos deste síndrome passam despercebidos até cerca de 1 ano de idade (altura em que o diagnóstico clínico se torna óbvio).

Diagnóstico/Testes

• Combinação de análises clínicas;
• Testes genéticos e moleculares;
• Análise citogenética.

Já foram desenvolvidos critérios consensuais para o diagnóstico desta doença.

• É um caso característico de imprinting genómico causado pela metilação ou deleção (78% dos casos) de uma parte do cromossoma materno.
• Menos de 1% dos casos tem um rearranjo cromossomal citogeneticamente visível (translocação ou inversão).
• A análise da sequência UBE3A detecta mutações em aproximadamente 11% dos indivíduos.
• Assim, testes moleculares e genéticos (análise da metilação e da sequência UBE3A) identifica alterações em aproximadamente 90% dos indivíduos.
• Os restantes 10% com fenótipo clássico deste síndrome têm mecanismos genéticos presentmente não identificáveis.

Tratamento

• Controlo das dificuldades alimentares, prisão de ventre, refluxo gastro-esofágico e estrabismo;
• Drogas anti-epilépticas para as convulsões;
• Fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala com destaque para a comunicação não verbal, incluindo o recurso a auxiliares de comunicação, como cartas com figuras ou quadros, e assinar;
• Individualização e flexibilidade em relação à escola;
• Sedativos para evitar que passem toda a noite acordados;
• Casacos tóraco-lombares e/ou intervenção cirúrgica para a escoliose.

Prevenção de complicações secundárias

As crianças com convulsões correm alguns riscos, pois movimentos anormais podem ser confundidos com convulsões e devido a anomalias no EEG, as anomalias podem persistir mesmo quando as convulsões estão controladas. Agentes sedativos como fenotiazinas podem causar efeitos secundários negativos.

Cuidados

Exame clínico anual à escoliose
Avaliação das crianças mais velhas para o risco de obesidade pelo apetite excessivo

Agentes/circunstâncias a evitar

Vigabatrina and tigabina porque aumentam os níveis de GABA no cérebro.

Aconselhamento genético

O síndrome de Angelman é causado pelo imprinting do 15q11.2-q13

O risco para os irmãos de um doente depende do mecanismo genético que contribuiu para a perda daquela região genética:

• Geralmente, menos de 1% se o problema for uma deleção ou UPD;
• 50% se for uma ID ou uma mutação do UBE3A.
• Membros da família da mãe também têm um risco acrescido se a mutação for por ID ou UBE3A. Rearranjos cromossómicos citogeneticamente visíveis podem ser herdados ou de novo. O diagnóstico pré-natal para gravidezes de risco elevado é possível quando o mecanismo genético subjacente é uma deleção, UPD, ID, uma mutação do UBE3A ou um rearranjo cromossómico.

Diagnóstico clínico

Os recém-nascidos costumam apresentar um fenótipo normal;
Atrasos no desenvolvimento costumam ser notados por volta dos 6 meses mas pode demorar muito tempo até que os sintomas indiquem claramente que se trata deste síndrome.

Características normalmente presentes nos indivíduos afectados

• História pré-natal e de nascimento normal;
• Perímetro da cabeça normal ao nascimento;
• Sem defeitos de nascimento;
• Perfis laboratoriais metabólicos, hematológicos e químicos normais;
• Cérebro estruturalmente normal no MRI e CT, embora se possa observar atrofia cortical ou desmielinização;
• Atraso no atingir das metas normais da idade sem perda de capacidades já adquiridas;
• Evidência de atraso no desenvlvimento entre os 6 e os 12 meses, eventualemente classificada como severa;
• Atraso na fala, podem ser não-verbais ou ter muito poucas palavras; compreensão da linguagem e comunicações não verbais mais desenvolvidas.
• Equilíbrio e movimentos não normais, usualmente dificuldade em andar e/ou movimento trémulo das pernas.
• Comportamentos estranhos, incluindo uma combinação de riso/sorriso frequente; expressão aparente de felicidade; excitação, por vezes acompanhada de movimentos das mãos;
• Comportamento hipermotor;
• Pouca capacidade de concentração.

Características presentes em mais de 80% dos indivíduos afectados

• Atraso ou crescimento desproporcionalmente lento do perímetro craniano, resultando normalmente em microcefalia absoluta ou relativa por volta dos 2 anos;
• As convulsões normalmente começam antes dos 3 anos;
• EEG anormal com um padrão característico de ondas de pico lento e grande amplitude.

Características em menos de 80% dos indivíduos afectados

• Plagiocefalia;
• Sulco no osso occipital;
• Macroglossia;
• Língua entre os incisivos durante a deglutição, fala e repouso;
• Dificuldade em sugar e deglutir;
• Problemas alimentares e/ou hipotónus durante a infância;
• Maxilar inferior maior do que o superior (prognatia);
• Boca grande com dentes espaçados;
• Dificuldade em controlar a baba;
• Movimentos excessivos com a boca;
• Estrabismo;
• Pouca pigmentação na pele, cor clara de cabelo e de olhos (comparando com a família) - visto apenas naqueles que apresentam uma deleção;
• Reflexos hiperactivos da extremidade inferior dos tendões profundos;
• Braço elevado e flectido, especialmente quando andam;
• Passadas largas com os pés voltados para dentro;
• Sensibilidade acrescida para o calor;
• Ciclos de sono anormais e necessidade de dormir diminuída;
• Atracção/fascínio pela água e por coisas que façam "barulhinhos" como alguns papeis e plásticos.
• Comportamentos alimentares anormais;
• Obesidade (nas crianças mais velhas; mais comum naqueles com uma deleção);
• Escoliose;
• Prisão de ventre.

História natural da doença

• História pré-natal, dsenvolvimento fetal, peso ao nascimento e perímetro craniano ao nascimento geralmente normais;
• Bebés com síndrome de Angelman podem ter dificuldades em ser amamentados ou em serem alimentados por biberão (devido às dificuldades na deglutição) e podem também apresentar hipotónus;
• Pode ocorrer refluxo gastroesofágico;
• O síndrome de Angelman pode ser colocado como umahipótese quando se verifica um atraso em atingir os patamares normais de desenvolvimento dos bebés, hipotónus e atraso na fala;
• Algumas crianças apresentam um ar de extrema felicidade com gargalhadas e ataques de riso;
• 50% das crianças desenvolvem microcefalia por volta dos 12 meses;
• Pode ocorrer estrabismo;
• Podem ser notadas tremuras perto dos 12 meses, normalmente acompanhadas de reflexos aumentados dos tendões profundos;
• As convulsões costumam ocorrer entre 1 e 3 anos de idade;
• As convulsões podem ser muito variadas, e incluem níveis motores elevados e mais baixos;
• Espasmos infantis são raros;
• MRI ao cérebro pode mostrar atrofia e desmielinização moderada, mas não há lesões estruturais;
• A maior parte das crianças com Síndrome de Angelman começa a andar entre os dois anos e meio e os seis, e nessa altura terá um andar estranho, semelhante ao de um robot, com os braços elevados, para a frente e dobrados, actividade hipermotora, riso excessivo, língua aumentada, dificuldade em controlar a saliva dentro da boca, ausência de fala e procura de convivência social.
• 10% destas crianças não anda;
• Alterações no sono são comuns, especialmente estando acordados durante a noite e acordando cedo. Segundo os pais, estas crianças têm necessidades diminutas de dormir;
• Praticamente todas as crianças com Síndrome de Angelman são hiperactivas;
• Os bebés e as crianças podem apresentar uma actividade incessante de tentativa de pôr as mãos ou brinquedos na boca, experimentando diferentes objectos;
• Falta de concentração;
• Alguns comportamentos podem sugerir um problema no espectro autista, embora a convivência social seja geralmente boa e os comportamentos típcos do autismo, como alinhar brinquedos, quase nunca se verifiquem;
• A utilização correcta de uma ou duas palavras de forma consistente é invulgar;
• As ferramentas de recepção de linguagem encontram-se muito mais desenvolvidas do que as de expressão de linguagem;
• A maior parte das crianças mais crescidas com Síndrome de Angelman consegue comunicar apontando e usando gestos e usando a comunicação com quadros de comunicação;
• Não se verifica um uso eficiente e fluente de linguagem gestual;
• A puberdade dá-se no período normal e não parece que haja problemas reprodutivos quer em homens quer em mulheres.
• A fertilidade aparenta ser normal; Lossie e Driscoll (1999) reportaram a transmissão de um Síndrome de Angelman por deleção para um feto pela mãe afectada;
• Os adultos jovens têm uma boa condição física com excepção das possíveis convulsões;
• A prisão de ventre é comum;
• A escoliose fica frequente com o avançar da idade.
• Não é possível estes adultos terem uma vida independente, mas a maior parte pode viver em casa ou em lares.

Bibliografia: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=angelman