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Mortalidade/Morbilidade
- Normalmente os indivíduos doentes não passam dos 40 anos;
- Apesar do tratamento, alguns pacientes sofrem de falha renal e urosepsia (infecções causadas pela urina);
- Nos casos mais graves costuma haver uma incapacidade de andar;
- Alguns pacientes sofrem de disfagia progressiva (dificuldade de deglutição) e acabam por morrer depois por asfixia ou pneumonia;
- Ocorrem vários casos de morte súbita (provavelmente devido a falhas respiratórias - patologia cervical).
Raça
Não foi notada qualquer tipo de superioridade na prevalência em nenhuma raça ou etnia em particular.
Sexo
Afecta principalmente indivíduos do sexo masculino.
Gene Afectado
Gne HPRT: localizado no braço longo (q) do cromossoma X na posição 26.1 (Xq26.1). Tem cerca de 39.8 kb. Localiza-se entre os pares de bases 133,421,922 e 133,462,361 no cromossoma X.
Mutações mais frequentes
As mutações documentadas têm um elevado grau de heterogeneidade no tipo e localização dentro do próprio gene: delecções, inserções, duplicações, mutações pontuais, conversões para codões stop, mutações em locais de splicing e outros rearranjos genéticos têm sido descritos como causa para a deficiência da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (codificada pelo gene acima mencionado).
Já foram descritas mais do que 300 mutações para este gene (algumas encontram-se na tabela seguinte):
Diferentes níveis do síndrome
Este síndrome pode ser classificado de acordo com o grau de severidade das manifestações neurológicas, embora esta classificação não seja concensual. Neste trabalho, consideraremos a existência da 4 grupos.
- Grupo 1: desenvolvimento normal sem sintomas neurológicos. A doença nestes pacientes pode-se manifestar através de hiperuricémia assimptomática com elevadas taxas de excreção de ácido úrico e gota. Estes pacientes são totalmente independentes em termos de actividades diárias e vida normal. Apenas quando rigorosamente examaminados podem apresentar distonia, défice de atenção ou comportamentos obsessivo-compulsivos.
- Grupo 2: leves sintomas neurológicos. Estes pacientes podem ter algum nível de atraso mental. Os seus sintomas neurológicos podem dificultar-lhes a vida, mas continuam a ser independentes.
- Grupo 3: sintomas neurológicos severos. Encontram-se numa cadeira de rodas. Não praticam a auto-mutilação.
- Grupo 4: Apresentam o quadro clínico típico da síndrome.
Transmissão da doença
O Síndrome de Lesch-Nyhan é uma doença recessiva ligada ao X, pelo que, no caso de um casal em que a mãe é portadora e o pai é saudável,a distribuição de probabilidade de terem filhos doentes, portadores ou saudáveis é a que se encontra na figura.
Não se tem conhecimento de que algum homem com este síndrome se tenha reproduzido.Contudo, estão registados 7 casos de mulheres doentes. Estes casos devem-se a dois factores:
- Ocorrência de mutações de novo no gâmeta materno que levam à inactivação ou delecção do gene HPRT ;
- Inactivação do X paterno.
Metabolismo
Num indivíduo normal, a enzima HPRT, representada no esquema pelo nº1, vai contribuir para a regeneração dos compostos anteriores, permitindo a formação de ciclos de regeneração de compostos.
Contudo, no caso dos indivíduos com Lesch-Nyhan, essa enzima não é produzida. Assim, no caso destes indivíduos, toda a guanina e toda a hipoxantina vai ser utilizada para produção de ureia, conduzindo isto a uma hiperuricémia que trará várias consequências (ver: sintomatologia)
A nível terapêutico, utiliza-se o Allopurinol, pois este vai actuar sobre a enzima xantina-oxidase travando a produção de ureia.
Sintomatologia
- Metabólica
Os sintomas desta doença não são visíveis ao nascimento. O primeiro sinal a ser detectado nestes doentes é a cristalúria de ácido úrico (encontram-se cristais nas fraldas dos bebés devido à hiperuricémia).
- Osteoarticular
O depósito de cristais de urato nas articulações, promove, numa fase avançada da doença, o desenvolvimento de gota e de processos de artrite.
- Neuro-comportamental
A nível motor temos o desenvolvimento de sinais extrapiramidais e intrapiramidais.
Sinais extrapiramidais
Coreia - Movimentos arrítmicos do tipo de contracção forçada rápida, afectando os dedos, a mão, a totalidade do membro ou de partes do corpo;
Balismo - Movimentos involuntários de grande amplitude, geralmente ao nível dos membros superiores, habitualmente são unilaterais (hemibalismo);
Epistónus -
Distonia -
Atetose -
Sinais Piramidais
Espasticidade -
Hiperreflexia -
A nível cognitivo verifica-se um atraso mental severo.
A nível comportamental verifica-se a auto-agressão e a automutilação (sinais mais característicos desta doença). Estes comportamentos são obsessivo-compulsivos. É importante referir que a sensibilidade destes pacientes à dor se mantem intacta. Estes comportamentos têm início entre os 2 e os 16 anos de idade, e segundo alguns autores, é agravado pelo stress psicológico. Verifica-se também a copropraxia (conjunto de comportamentos de agressão às pessoas mais próximas) e coprolalia (utilização de palavras a expressões injuriosas quando o doente consegue falar);
- Hematológica
É frequente a existência de anemia megaloblástica à devido ao aumento do consumo de ácido fólico para a produção de purinas
- Outros
Verifica-se ainda um atraso no desenvolvimento testicular e na entrada na puberdade.
Bibliografia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi
book=gene&part=lnshttp://www.OJRD.com/content/2/1/48
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