sábado, 23 de maio de 2009
sexta-feira, 22 de maio de 2009
Síndrome de Treacher Collins
6/100.000
Mortalidade/Morbilidade
?
Raça
?
Sexo
Afecta igualmente ambos os sexos (doença autossómica)
Gene afectado
TCOF1
Penetrância da mutação
?
Mecanismos de transmissão da doença
É uma doença autossómica dominante.
Aconselhamento genético
Sendo uma doença autossómica dominante, o filho de um progenitor com este síndrome tem 50% de probabilidades de ser doente.
No entanto, 60% dos casos de Treacher Collins devem-se a mutações de novo.
É possível a realização de diagnóstico pré-natal em gravidezes de risco acrescido para esta doença.
Características da doença
Hipoplasia do osso malar e da mandíbula
Anormalidades no ouvido externo
Coloboma (notching) of the lower eyelid,
Ausência de pestanas na pálpebra inferior
Preauricular hair displacement.
40%-50% apresentam defeitos no canal auditivo, normalmente devidos a mal-formações (incluindo ankylosis, hipoplasia ou ausência) dos ossículos e hipoplasia das cavidades do ouvido médio.
As estruturas do ouvido interno tendem a ser normais.
Outros defeitos mais invulgares incluem a fenda do palato com ou sem fenda labial e estenose ou atresia unilateral ou bilateral das choanas.
Testes laboratoriais
?
Tratamento
Direccionado para as necessidades individuais, preferencialmente por uma equipe multidisciplinar ligada à área craniofacial.
Os neonatais podem requerer um posicionamento especial ou traqueotomia para o funcionamento da via aérea.
A perda de audição é tratada com amplificação da condução óssea, terapia da fala e intervenção educacional.
É frequentemente necessária a reconstrução craniofacial.
Se presente, a fenda do palato é reparada entre o 1º e o 2º ano de vida.
A reconstrução dos malares e orbital é feita entre os 5 e os 7 anos.
A reconstrução do ouvido interno é feita depois dos 6 anos.
A idade da reconstrução maxilomandibular varia com a gravidade da situação.
Procedimentos orthognathic ocorrem normalmente antes dos 16 anos.
Microtia bilateral e/ou canais auditivos estreitos requerem reconstrução.
Bibliografia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=tcs
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf
Síndrome de Angelman
6,5/100.000
Mortalidade/Morbilidade
Não há informação quanto à esperança média de vida, mas esta aparenta ser normal.
Raça
Afecta de igual forma indivíduos de todas as raças e etnias.
Sexo
Afecta de igual modo indivíduos do sexo feminino e masculino.
Gene Afectado
15q11.2-q13
Sintomatologia
- Atraso severo no desenvolvimento e/ou atraso mental;
- Atraso severo na fala;
- Dificuldades no andar e/ou tremor dos membros inferiores;
- Comportamento invulgar com expressão de felicidade inapropriada que inclui riso frequente, sorriso e excitação;
- Microcefalia e convulsões são comuns;
- Atrasos no desenvolvimento passam despercebidos até cerca dos 6 meses; contudo os outros sintomas característicos deste síndrome passam despercebidos até cerca de 1 ano de idade (altura em que o diagnóstico clínico se torna óbvio).
Diagnóstico/Testes
- Combinação de análises clínicas;
- Testes genéticos e moleculares;
- Análise citogenética.
Já foram desenvolvidos critérios consensuais para o diagnóstico desta doença.
- É um caso característico de imprinting genómico causado pela metilação ou deleção (78% dos casos) de uma parte do cromossoma materno.
- Menos de 1% dos casos tem um rearranjo cromossomal citogeneticamente visível (translocação ou inversão).
- A análise da sequência UBE3A detecta mutações em aproximadamente 11% dos indivíduos.
- Assim, testes moleculares e genéticos (análise da metilação e da sequência UBE3A) identifica alterações em aproximadamente 90% dos indivíduos.
- Os restantes 10% com fenótipo clássico deste síndrome têm mecanismos genéticos presentmente não identificáveis.
- Controlo das dificuldades alimentares, prisão de ventre, refluxo gastro-esofágico e estrabismo;
- Drogas anti-epilépticas para as convulsões;
- Fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala com destaque para a comunicação não verbal, incluindo o recurso a auxiliares de comunicação, como cartas com figuras ou quadros, e assinar;
- Individualização e flexibilidade em relação à escola;
- Sedativos para evitar que passem toda a noite acordados;
- Casacos tóraco-lombares e/ou intervenção cirúrgica para a escoliose.
As crianças com convulsões correm alguns riscos, pois movimentos anormais podem ser confundidos com convulsões e devido a anomalias no EEG, as anomalias podem persistir mesmo quando as convulsões estão controladas. Agentes sedativos como fenotiazinas podem causar efeitos secundários negativos.
Cuidados
Exame clínico anual à escoliose
Avaliação das crianças mais velhas para o risco de obesidade pelo apetite excessivo
Agentes/circunstâncias a evitar
Vigabatrina and tigabina porque aumentam os níveis de GABA no cérebro.
Aconselhamento genético
O síndrome de Angelman é causado pelo imprinting do 15q11.2-q13
O risco para os irmãos de um doente depende do mecanismo genético que contribuiu para a perda daquela região genética:
- Geralmente, menos de 1% se o problema for uma deleção ou UPD;
- 50% se for uma ID ou uma mutação do UBE3A.
- Membros da família da mãe também têm um risco acrescido se a mutação for por ID ou UBE3A. Rearranjos cromossómicos citogeneticamente visíveis podem ser herdados ou de novo. O diagnóstico pré-natal para gravidezes de risco elevado é possível quando o mecanismo genético subjacente é uma deleção, UPD, ID, uma mutação do UBE3A ou um rearranjo cromossómico.
Diagnóstico clínico
Os recém-nascidos costumam apresentar um fenótipo normal;
Atrasos no desenvolvimento costumam ser notados por volta dos 6 meses mas pode demorar muito tempo até que os sintomas indiquem claramente que se trata deste síndrome.
Características normalmente presentes nos indivíduos afectados
- História pré-natal e de nascimento normal;
- Perímetro da cabeça normal ao nascimento;
- Sem defeitos de nascimento;
- Perfis laboratoriais metabólicos, hematológicos e químicos normais;
- Cérebro estruturalmente normal no MRI e CT, embora se possa observar atrofia cortical ou desmielinização;
- Atraso no atingir das metas normais da idade sem perda de capacidades já adquiridas;
- Evidência de atraso no desenvlvimento entre os 6 e os 12 meses, eventualemente classificada como severa;
- Atraso na fala, podem ser não-verbais ou ter muito poucas palavras; compreensão da linguagem e comunicações não verbais mais desenvolvidas.
- Equilíbrio e movimentos não normais, usualmente dificuldade em andar e/ou movimento trémulo das pernas.
- Comportamentos estranhos, incluindo uma combinação de riso/sorriso frequente; expressão aparente de felicidade; excitação, por vezes acompanhada de movimentos das mãos;
- Comportamento hipermotor;
- Pouca capacidade de concentração.
Características presentes em mais de 80% dos indivíduos afectados
- Atraso ou crescimento desproporcionalmente lento do perímetro craniano, resultando normalmente em microcefalia absoluta ou relativa por volta dos 2 anos;
- As convulsões normalmente começam antes dos 3 anos;
- EEG anormal com um padrão característico de ondas de pico lento e grande amplitude.
Características em menos de 80% dos indivíduos afectados
- Plagiocefalia;
- Sulco no osso occipital;
- Macroglossia;
- Língua entre os incisivos durante a deglutição, fala e repouso;
- Dificuldade em sugar e deglutir;
- Problemas alimentares e/ou hipotónus durante a infância;
- Maxilar inferior maior do que o superior (prognatia);
- Boca grande com dentes espaçados;
- Dificuldade em controlar a baba;
- Movimentos excessivos com a boca;
- Estrabismo;
- Pouca pigmentação na pele, cor clara de cabelo e de olhos (comparando com a família) - visto apenas naqueles que apresentam uma deleção;
- Reflexos hiperactivos da extremidade inferior dos tendões profundos;
- Braço elevado e flectido, especialmente quando andam;
- Passadas largas com os pés voltados para dentro;
- Sensibilidade acrescida para o calor;
- Ciclos de sono anormais e necessidade de dormir diminuída;
- Atracção/fascínio pela água e por coisas que façam "barulhinhos" como alguns papeis e plásticos.
- Comportamentos alimentares anormais;
- Obesidade (nas crianças mais velhas; mais comum naqueles com uma deleção);
- Escoliose;
- Prisão de ventre.
História natural da doença
- História pré-natal, dsenvolvimento fetal, peso ao nascimento e perímetro craniano ao nascimento geralmente normais;
- Bebés com síndrome de Angelman podem ter dificuldades em ser amamentados ou em serem alimentados por biberão (devido às dificuldades na deglutição) e podem também apresentar hipotónus;
- Pode ocorrer refluxo gastroesofágico;
- O síndrome de Angelman pode ser colocado como umahipótese quando se verifica um atraso em atingir os patamares normais de desenvolvimento dos bebés, hipotónus e atraso na fala;
- Algumas crianças apresentam um ar de extrema felicidade com gargalhadas e ataques de riso;
- 50% das crianças desenvolvem microcefalia por volta dos 12 meses;
- Pode ocorrer estrabismo;
- Podem ser notadas tremuras perto dos 12 meses, normalmente acompanhadas de reflexos aumentados dos tendões profundos;
- As convulsões costumam ocorrer entre 1 e 3 anos de idade;
- As convulsões podem ser muito variadas, e incluem níveis motores elevados e mais baixos;
- Espasmos infantis são raros;
- MRI ao cérebro pode mostrar atrofia e desmielinização moderada, mas não há lesões estruturais;
- A maior parte das crianças com Síndrome de Angelman começa a andar entre os dois anos e meio e os seis, e nessa altura terá um andar estranho, semelhante ao de um robot, com os braços elevados, para a frente e dobrados, actividade hipermotora, riso excessivo, língua aumentada, dificuldade em controlar a saliva dentro da boca, ausência de fala e procura de convivência social.
- 10% destas crianças não anda;
- Alterações no sono são comuns, especialmente estando acordados durante a noite e acordando cedo. Segundo os pais, estas crianças têm necessidades diminutas de dormir;
- Praticamente todas as crianças com Síndrome de Angelman são hiperactivas;
- Os bebés e as crianças podem apresentar uma actividade incessante de tentativa de pôr as mãos ou brinquedos na boca, experimentando diferentes objectos;
- Falta de concentração;
- Alguns comportamentos podem sugerir um problema no espectro autista, embora a convivência social seja geralmente boa e os comportamentos típcos do autismo, como alinhar brinquedos, quase nunca se verifiquem;
- A utilização correcta de uma ou duas palavras de forma consistente é invulgar;
- As ferramentas de recepção de linguagem encontram-se muito mais desenvolvidas do que as de expressão de linguagem;
- A maior parte das crianças mais crescidas com Síndrome de Angelman consegue comunicar apontando e usando gestos e usando a comunicação com quadros de comunicação;
- Não se verifica um uso eficiente e fluente de linguagem gestual;
- A puberdade dá-se no período normal e não parece que haja problemas reprodutivos quer em homens quer em mulheres.
- A fertilidade aparenta ser normal; Lossie e Driscoll (1999) reportaram a transmissão de um Síndrome de Angelman por deleção para um feto pela mãe afectada;
- Os adultos jovens têm uma boa condição física com excepção das possíveis convulsões;
- A prisão de ventre é comum;
- A escoliose fica frequente com o avançar da idade.
- Não é possível estes adultos terem uma vida independente, mas a maior parte pode viver em casa ou em lares.
Bibliografia: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=angelman
Síndrome de Lesch-Nyhan
1/380.000
Mortalidade/Morbilidade
- Normalmente os indivíduos doentes não passam dos 40 anos;
- Apesar do tratamento, alguns pacientes sofrem de falha renal e urosepsia (infecções causadas pela urina);
- Nos casos mais graves costuma haver uma incapacidade de andar;
- Alguns pacientes sofrem de disfagia progressiva (dificuldade de deglutição) e acabam por morrer depois por asfixia ou pneumonia;
- Ocorrem vários casos de morte súbita (provavelmente devido a falhas respiratórias - patologia cervical).
Raça
Não foi notada qualquer tipo de superioridade na prevalência em nenhuma raça ou etnia em particular.
Sexo
Afecta principalmente indivíduos do sexo masculino.
Gene Afectado
Gne HPRT: localizado no braço longo (q) do cromossoma X na posição 26.1 (Xq26.1). Tem cerca de 39.8 kb. Localiza-se entre os pares de bases 133,421,922 e 133,462,361 no cromossoma X.
Mutações mais frequentes
As mutações documentadas têm um elevado grau de heterogeneidade no tipo e localização dentro do próprio gene: delecções, inserções, duplicações, mutações pontuais, conversões para codões stop, mutações em locais de splicing e outros rearranjos genéticos têm sido descritos como causa para a deficiência da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (codificada pelo gene acima mencionado).
Já foram descritas mais do que 300 mutações para este gene (algumas encontram-se na tabela seguinte):
Diferentes níveis do síndrome
Este síndrome pode ser classificado de acordo com o grau de severidade das manifestações neurológicas, embora esta classificação não seja concensual. Neste trabalho, consideraremos a existência da 4 grupos.
- Grupo 1: desenvolvimento normal sem sintomas neurológicos. A doença nestes pacientes pode-se manifestar através de hiperuricémia assimptomática com elevadas taxas de excreção de ácido úrico e gota. Estes pacientes são totalmente independentes em termos de actividades diárias e vida normal. Apenas quando rigorosamente examaminados podem apresentar distonia, défice de atenção ou comportamentos obsessivo-compulsivos.
- Grupo 2: leves sintomas neurológicos. Estes pacientes podem ter algum nível de atraso mental. Os seus sintomas neurológicos podem dificultar-lhes a vida, mas continuam a ser independentes.
- Grupo 3: sintomas neurológicos severos. Encontram-se numa cadeira de rodas. Não praticam a auto-mutilação.
- Grupo 4: Apresentam o quadro clínico típico da síndrome.
Transmissão da doença
O Síndrome de Lesch-Nyhan é uma doença recessiva ligada ao X, pelo que, no caso de um casal em que a mãe é portadora e o pai é saudável,a distribuição de probabilidade de terem filhos doentes, portadores ou saudáveis é a que se encontra na figura.
Não se tem conhecimento de que algum homem com este síndrome se tenha reproduzido.Contudo, estão registados 7 casos de mulheres doentes. Estes casos devem-se a dois factores:
- Ocorrência de mutações de novo no gâmeta materno que levam à inactivação ou delecção do gene HPRT ;
- Inactivação do X paterno.
Metabolismo
Num indivíduo normal, a enzima HPRT, representada no esquema pelo nº1, vai contribuir para a regeneração dos compostos anteriores, permitindo a formação de ciclos de regeneração de compostos.
Contudo, no caso dos indivíduos com Lesch-Nyhan, essa enzima não é produzida. Assim, no caso destes indivíduos, toda a guanina e toda a hipoxantina vai ser utilizada para produção de ureia, conduzindo isto a uma hiperuricémia que trará várias consequências (ver: sintomatologia)
A nível terapêutico, utiliza-se o Allopurinol, pois este vai actuar sobre a enzima xantina-oxidase travando a produção de ureia.
Sintomatologia
- Metabólica
Os sintomas desta doença não são visíveis ao nascimento. O primeiro sinal a ser detectado nestes doentes é a cristalúria de ácido úrico (encontram-se cristais nas fraldas dos bebés devido à hiperuricémia).
- Osteoarticular
O depósito de cristais de urato nas articulações, promove, numa fase avançada da doença, o desenvolvimento de gota e de processos de artrite.
- Neuro-comportamental
A nível motor temos o desenvolvimento de sinais extrapiramidais e intrapiramidais.
Sinais extrapiramidais
Coreia - Movimentos arrítmicos do tipo de contracção forçada rápida, afectando os dedos, a mão, a totalidade do membro ou de partes do corpo;
Balismo - Movimentos involuntários de grande amplitude, geralmente ao nível dos membros superiores, habitualmente são unilaterais (hemibalismo);
Epistónus -
Distonia -
Atetose -
Sinais Piramidais
Espasticidade -
Hiperreflexia -
A nível cognitivo verifica-se um atraso mental severo.
A nível comportamental verifica-se a auto-agressão e a automutilação (sinais mais característicos desta doença). Estes comportamentos são obsessivo-compulsivos. É importante referir que a sensibilidade destes pacientes à dor se mantem intacta. Estes comportamentos têm início entre os 2 e os 16 anos de idade, e segundo alguns autores, é agravado pelo stress psicológico. Verifica-se também a copropraxia (conjunto de comportamentos de agressão às pessoas mais próximas) e coprolalia (utilização de palavras a expressões injuriosas quando o doente consegue falar);
- Hematológica
É frequente a existência de anemia megaloblástica à devido ao aumento do consumo de ácido fólico para a produção de purinas
- Outros
Verifica-se ainda um atraso no desenvolvimento testicular e na entrada na puberdade.
Bibliografia
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi
book=gene&part=lnshttp://www.OJRD.com/content/2/1/48